Atatürk'ünölümü üzerine 11 Kasım 1938'de 1. Ordunun emri üzerine TBMM tarafındancumhurbaşkanlığına seçildi. Bunun yanı sıra "kayd-ı hayat" şartıyla CHP genelbaşkanlığına da getirildi. CHP'nin 26 Aralık 1938'de toplanan I. OlağanüstüKurultayı'nda partinin "değişmez genel başkan"ı seçildi ve kendine"Milli Şef" unvanı verildi.
30Aralık 1925 tarihli 701 sayılı yasa ve 16 Mart 1926 tarihli 3322 sayılı kararnameile 50, 100, 500 ve 1.000 liralık banknotların ön yüzlerinde cumhurbaşkanınınresminin bulunması kararı alınmıştı. Buna dayanarak, para ve pullarınüzerindeki Atatürk resimleri kaldırılıp yerine İsmet İnönü'nün portrelerikullanıldı.
Cumhurbaşkanıseçilmesinden hemen sonra başlayan II. Dünya Savası 1939-1945 döneminde İnönü,ülkeyi savaştan uzak tutmaya çalıştı. Savaş yıllarındaki ekonomik ve toplumsalsıkıntılar ise dönemin unutulmayan mirası olarak kaldı. Varlık Vergisiuygulaması hayata geçirildi. Yine bu dönemde Hasan Ali Yücel'in öncülüğündekiKöy Enstitüleri kuruldu. Bu enstitüler yıllar sonra kapatılana kadar 20.000öğrenci köy öğretmeni olarak eğitildi. Ayrıca cumhurbaşkanlığı döneminde müziğeözel yeteneği olan küçük yaştaki çocukların bu konuda iyi bir eğitim almasınısağlamak için çıkardığı Harika Çocuklar Yasası ile İdil Biret ve Şuna Kan gibisanatçıların yetişmesinde önemli rolü olmuştur.
II.Dünya Savaşı'nın hemen ardından, gerek uluslararası siyasetteki gelişmeler,gerekse ülke içindeki yeni oluşumlar rejimin genel niteliğinde önemlideğişiklikleri gündeme getirdi. Savaşın galiplerinden olan Sovvetler Birliğiminlideri Stalin'in Türkiye'den Kars, Ardahan, Artvin ve Sarıkamış'ı istemesi,Türkiye'yi, savaşın diğer galipleri ABD ve İngiltere ile daha yakın ilişkileremecbur etti. Bazı çevreler SSCB'nin böyle bir talepte bulunmayıp yalnızca bazıakademisyenlerin eski anlaşmalar üzerinde yorumlarda bulunmuş olduklarını, bupropagandanın Türk kamuoyunu NATO saflarına katılmaya ikna etmek içindüzenlenmiş bir ABD siyasal operasyonu olduğunu iddia etseler de askeri veekonomik destek vermeye hazır olduğunu belirten ABD, Truman Doktrini ileöngördüğü yardımın karşılığında Türkiye'de serbest seçimlere dayanan demokrasidüzeninin yerleştirilmesini ve "Milli Şef, "5 yıllık kalkınmaplanları", Köy Enstitüleri gibi Sovvetler Birliği benzeri uygulamalarınkaldırılmasını talep etti.
MilliMücadele'nin sonunu belirleyen Mudanya Mütarekesi görüşmelerinde (3 Ekim-11Ekim 1922) Türk tarafını temsil eden İsmet Paşa, 26 Ekim 1922'de hariciyevekili oldu. Lozan görüşmelerinde murahhas heyetin başkanlığını yaptı; yenidevletin bağımsızlığını ve egemenliğini onaylayan, Sevr Antlaşmasını ve MondrosMütarekesini geçersiz kılan Lozan Antlaşması'nı imzaladı.
Cumhuriyet'inİkinci dönem (1923-1927) TBMM'de Malatya milletvekili olarak bulunan İsmetPaşa, Fethi Bey'in (Okyar) kurduğu İcra Vekilleri Heyeti'ne gene hariciyevekili olarak girdi. 23 Ağustosta Lozan Antlaşmasının TBMM'de kabulü,siyasal-diplomatik başarılarının en önemlisi oldu.
Cumhuriyetve başbakanlık yılları
29Ekim 1923'te cumhuriyetin ilanı ile sonuçlanan süreçte, Mustafa Kemal le yakınsiyasal işbirliği içindeydi.
30Ekim'de Cumhuriyet'in ilk hükümetini kurdu ve aynı zamanda Halk Fırkası(sonradan Cumhuriyet Halk Partisi veya CHP) genel başkan vekilliğini üstlendi.
İsmetPaşa'nın ilk başbakanlık döneminde Cumhuriyetin ilk devrimleri yapılmayabaşlandı. Öğretimin birleştirilmesi, halifeliğin kaldırılması ve Diyanet İşleriBaşkanlığının kurulması (3 Mart 1924) bu dönemde gerçekleşti. Muhalefet partisiolarak kurulan Terakkiperver Cumhuriyet Fırkası'nın Çankaya'ya olan aşırımuhalefetini hükümet üzerinden yürütmesi üzerine Cumhurbaşkanı Mustafa Kemalile anlaşarak 8 Kasım 1924'te başbakanlıktan istifa etti. 21 Kasım 1924'te yenihükümeti Fethi Bey kurdu.
DoğudakiŞeyh Said İsyanı üzerine isyana müdahelede geç kalan Fethi Bey istifa etti. 3Mart 1925 te İsmet Paşa Cumhurbaşkanı Mustafa Kemal tarafından yeniden hükümetikurmakla görevlendirildi.
